Revolucionarno otkriće:Znanstvenici su dosegli ključnu prekretnicu u učenju kako preokrenuti starenje

Nastajalo je 13 godina, ali dr. David Sinclair i njegove kolege konačno su odgovorili na pitanje što pokreće starenje. U studiji objavljenoj 12. siječnja u Cellu, Sinclair, profesor genetike i suvoditelj Centra Paul F. Glenn za istraživanje biologije starenja na Medicinskom fakultetu Harvarda, opisuje revolucionarni sat starenja koji može ubrzati ili preokrenuti starenje stanica.

Znanstvenici koji proučavaju starenje raspravljali su o tome što pokreće proces starenja u stanicama – i primarno su se usredotočili na mutacije u DNK koje s vremenom mogu poremetiti normalno funkcioniranje stanice i pokrenuti proces stanične smrti. Ali tu teoriju nije poduprla činjenica da stanice starijih ljudi često nisu bile prožete mutacijama i da se čini da životinje ili ljudi koji nose veći teret mutiranih stanica ne stare prerano.

Epigenom

Sinclair se stoga usredotočio na drugi dio genoma, nazvan epigenom. Budući da sve stanice imaju isti DNK nacrt, epigenom je ono zbog čega se stanice kože pretvaraju u stanice kože, a stanice mozga u stanice mozga. To čini davanjem različitih uputa različitim stanicama koje gene treba uključiti, a koje prešutjeti.

Epigenetika je slična uputama na koje se krojači oslanjaju iz uzoraka za izradu košulja, hlača ili sakoa. Početna tkanina je ista, ali uzorak određuje kakav će oblik i funkciju imati konačni odjevni predmet. Kod stanica, epigenetske upute dovode do stanica s različitim fizičkim strukturama i funkcijama u procesu koji se naziva diferencijacija.

Podmlađeni miševi

U članku Cell, Sinclair i njegov tim izvješćuju da ne samo da mogu ostariti miševe na ubrzanoj vremenskoj liniji, već također mogu poništiti učinke tog starenja i vratiti neke od bioloških znakova mladolikosti životinjama. Ta reverzibilnost predstavlja snažan argument za činjenicu da glavni pokretači starenja nisu mutacije DNK, već pogreške u epigenetskim uputama koje nekako pođu po zlu.

Sinclair je dugo tvrdio da je starenje rezultat gubitka kritičnih uputa koje stanice trebaju da nastave funkcionirati, u onome što on naziva informacijskom teorijom starenja. “U osnovi starenja su informacije koje se gube u stanicama, a ne samo nakupljanje oštećenja”, kaže. “To je promjena paradigme u tome kako razmišljati o starenju. “

Rezultati potvrđuju teoriju

Čini se da njegovi posljednji rezultati podupiru tu teoriju. To je slično načinu na koji softverski programi rade izvan hardvera, ali ponekad se pokvare i potrebno ih je ponovno pokrenuti, kaže Sinclair. “Kad bi uzrok starenja bio taj što je stanica postala puna mutacija, tada promjena starosti ne bi bila moguća”, kaže on. “Ali pokazujući da možemo preokrenuti proces starenja, to pokazuje da je sustav netaknut, da postoji sigurnosna kopija i da se softver treba ponovno pokrenuti.”

Na miševima su on i njegov tim razvili način ponovnog pokretanja stanica kako bi ponovno pokrenuli sigurnosnu kopiju epigenetskih uputa, u biti brišući pokvarene signale koji stanice stavljaju na put prema starenju. Oponašali su učinke starenja na epigenom uvođenjem prekida u DNK mladih miševa. (Izvan laboratorija, epigenetske promjene mogu biti potaknute brojnim stvarima, uključujući pušenje, izloženost zagađenju i kemikalijama.)

Nakon što su “starjeli” na ovaj način, u roku od nekoliko tjedana Sinclair je vidio da su miševi počeli pokazivati znakove starija dob—uključujući sivo krzno, manju tjelesnu težinu unatoč nepromijenjenoj prehrani, smanjenu aktivnost i povećanu slabost.

Genska terapija

Ponovno pokretanje došlo je u obliku genske terapije koja uključuje tri gena koji daju upute stanicama da se reprogramiraju – u slučaju miševa, upute su vodile stanice da ponovno pokrenu epigenetske promjene koje su definirale njihov identitet kao, na primjer, stanice bubrega i kože , dvije vrste stanica koje su sklone učincima starenja. Ovi geni potječu iz skupa takozvanih čimbenika Yamanaka matičnih stanica—skup od četiri gena za koje je Nobelov znanstvenik Shinya Yamanaka 2006. otkrio da mogu vratiti sat na odraslim stanicama u njihovo stanje embrija, matičnih stanica kako bi mogle započeti svoj razvoj, ili proces diferencijacije, sve iznova.

Sinclair nije želio u potpunosti izbrisati epigenetsku povijest stanica, samo je ponovno pokrenuo dovoljno da resetira epigenetske upute. Korištenje tri od četiri faktora vratilo je sat unatrag za oko 57%, dovoljno da miševi ponovno postanu mladi.

Vraćanje sata unatrag

“Mi ne stvaramo matične stanice, već vraćamo sat unatrag kako bi one mogle vratiti svoj identitet”, kaže Sinclair. “Stvarno sam se iznenadio koliko univerzalno djeluje. Još nismo pronašli tip stanice koji ne možemo stariti unaprijed i unatrag.”

Pomlađivanje stanica kod miševa je jedna stvar, ali hoće li taj proces funkcionirati kod ljudi? To je Sinclairov sljedeći korak, a njegov tim već testira sustav na primatima koji nisu ljudi. Istraživači priključuju biološki prekidač koji bi im omogućio uključivanje i isključivanje sata povezivanjem aktivacije gena za reprogramiranje

na antibiotik, doksiciklin. Davanje životinjama doksiciklina pokrenulo bi pomicanje sata, a zaustavljanje lijeka zaustavilo bi proces. Sinclair trenutno laboratorijski testira sustav s ljudskim neuronima, kožom i stanicama fibroblasta, koji doprinose vezivnom tkivu.

Godine 2020. Sinclair je izvijestio da je kod miševa proces vratio vid kod starijih životinja; trenutni rezultati pokazuju da se sustav može primijeniti ne samo na jedno tkivo ili organ, već na cijelu životinju. On predviđa da će očne bolesti biti prvo stanje koje se koristi za testiranje ovog preokreta starenja kod ljudi, budući da se genska terapija može ubrizgati izravno u područje oko očiju.

“Procese iza starenja i bolesti povezane sa starenjem smatramo nepovratnima”, kaže Sinclair. “U slučaju oka, postoji pogrešno mišljenje da trebate ponovno izrasti nove živce. Ali u nekim slučajevima postojeće ćelije jednostavno ne rade, pa ako ih ponovno pokrenete, one su u redu. To je novi način razmišljanja o medicini.”

To bi moglo značiti da se mnoštvo bolesti – uključujući kronična stanja poput bolesti srca, pa čak i neurodegenerativnih poremećaja poput Alzheimerove bolesti – može liječiti velikim dijelom preokretom procesa starenja koji do njih dovodi. Čak i prije nego što se to dogodi, proces bi mogao biti važan novi alat za istraživače koji proučavaju ove bolesti.

U većini slučajeva znanstvenici se oslanjaju na mlade životinje ili tkiva kako bi modelirali bolesti starenja, što ne reproducira uvijek vjerno stanje starenja. Novi sustav “miševe čini vrlo brzo starima, tako da možemo, na primjer, napraviti tkivo ljudskog mozga ekvivalentno onome što biste pronašli u 70-godišnjaka i upotrijebiti ono u modelu miša za proučavanje Alzheimerove bolesti na taj način”, Sinclair kaže.

Osim toga, implikacije mogućnosti starenja i pomlađivanja tkiva, organa ili čak cijelih životinja ili ljudi su zastrašujuće. Sinclair je višestruko pomladio očne živce, što postavlja još više egzistencijalno pitanje za bioetičare i društvo o razmatranju što bi značilo stalno premotavati sat unatrag o starenju.

Kako navodi magazin Time, ova studija samo je prvi korak u redefiniranju što znači starenje, a Sinclair je prvi koji je priznao da postavlja više pitanja nego odgovora. “Ne razumijemo kako pomlađivanje doista funkcionira, ali znamo da djeluje”, kaže. “Možemo ga koristiti za pomlađivanje dijelova tijela i nadamo se da ćemo napraviti lijekove koji će biti revolucionarni.

Sad, kad vidim stariju osobu, ne gledam na nju kao na staru, gledam na nju samo kao na nekoga čiji sustav treba ponovno pokrenuti. Više nije pitanje je li pomlađivanje moguće, već pitanje kada.”